Коэффициент критической разницы

В наше время люди довольно часто подвергаются тем или иным лабораторным исследованиям, результатом которых является какой-то числовой показатель. Содержание в крови глюкозы, холестерина, гемоглобина — продолжать этот список можно очень долго. При этом если один и тот же показатель измерить у одного и того же человека дважды, то результаты измерения почти наверняка будут разными даже если при этом в его состоянии здоровья ничего не изменилось. Данный факт для большинства является в основном интуитивно понятным. Но тогда, если второе или любое другое последующее измерение даст результат, отличный от предыдущего, то как же тогда понять, когда это изменение можно считать признаком изменения состояния здоровья человека? Как отличить ситуацию когда показатель изменился в результате случайных причин, и на это можно не обращать внимания, а когда это уже можно считать признаком ухудшения здоровья? Конечно, это всегда можно сделать на глаз (как, кстати, в большинстве случаев и происходит), но вообще-то для это есть более рациональный и научно обоснованный подход, о котором и пойдет речь в данной статье.

Вариация измерения

Для начала давайте разберемся с вариацией нашего показателя. Во-первых, даже ели просто дважды измерить какой-нибудь лабораторный показатель в одной и той же пробирке, то даже и тогда результаты скорее всего получаться разные. Это связано с конечной точностью нашей диагностической системы и обусловлено ее аналитической вариацией. Ну и тем более результаты окажутся разными если мы повторим измерение с повторным забором биологического материала. При этом опять же никуда не денется наша аналитическая вариация, но тут к ней еще прибавится и биологическая вариация данного признака у пациента. Ни один лабораторный показатель не находится строго на одном и том же уровне в организме человека. Все показатели варьируют в зависимости от циркадных ритмов, физических нагрузок, питания, стресса и многих многих других факторов. Колебания какого либо лабораторного показателя у одного и того же человека относительно его гомеостатической точки называется внутрииндивидуальной биологической вариацией.

Простейший алгоритм

Таким образом для того, чтобы оценить достоверность изменения того или иного показателя, нам нужно как минимум учесть два перечисленных источника вариации: аналитическую и внутрииндивидуальную биологическую. Тогда мы сможем сделать обоснованный вывод, изменился ли наш показатель в силу случайных причин, обусловленных этими двумя видами вариации, или же его изменение достаточно значительно, чтобы считать его связанным с изменением в его состоянии здоровья. Для этого и предназначен коэффициент критической разницы (RCV, reference change value).

Для начала нам нужно оценить общую вариабельность измерения данного признака вычислив общее стандартное отклонение.

SD = \sqrt{{SD}_{a}^{2} + {SD}_{b}^{2}}

Где:

SD — это общее стандартное отклонение измерения данного показателя в лаборатории у одного и того же человека
SD_a — это фактически достигнутое аналитическое стандартное отклонение измерения данного показателя в лаборатории
SD_b — это стандартное отклонение внутрииндивидуальной биологической вариации данного признака

Теперь можно приступать непосредственно к вычислению коэффициента критической разницы. В самом простейшем случае его можно рассчитать по формуле, которая например, приблизительно в таком виде приведена в нашем ГОСТ Р 53022 3 2008:

Δ \geq 2.77 \times SD

Где:

Δ — это разность двух измерений одного и того же показателя взятая по модулю

Так вот, как это интерпретировать. Если данное неравенство соблюдается. То есть разность двух измерений одного и того же показателя равна или превышает 2.77 общих стандартных отклонений, то е́сть основания предполагать, что такое изменение является признаком значимой динамики этого показателя у пациента. Если же разность измерений не достигла этого уровня, то статистических оснований для такого предположения нет.

Таким образом для вычисления коэффициента критической разницы остается где-то взять значения SD_a и SD_b.

Поскольку SD_a — это фактически достигнутый коэффициент вариации для измерения данного показателя в конкретной лаборатории, то логичнее всего брать данный показатель из внутрилабораторного контроля качества. Поскольку при оценке коэффициента критической разницы у нас речь всегда идет о количественном признаке, то по нему в лаборатории обязательно должны проводится мероприятия по контролю качество. При этом не имеет значения ведется ли данный контроль непосредственно в анализаторе или во внешнем специализированном программном обеспечении у вас все равно должно автоматически рассчитываться достигнутое стандартное отклонение или коэффициент вариации.

С параметром внутрииндивидуальной биологической вариации (SD_b) дело обстоит немного сложнее. Его в практической деятельности лаборатории возможно взять только из каких-то внешних источников. Зачастую — это специализированные базы данных по биологической вариации.

При этом для целей практического использования, как правило, берется не стандартное отклонение, а значение коэффициента вариации как для биологической, так и для аналитической вариации. Со строго математической точки зрения это, конечно, не совсем верно. Но во-первых, это дает довольно хорошее приближение, а во-вторых, это гораздо удобнее, поскольку если вы будете искать значения биологической вариации в различных источниках, вы почти наверняка обнаружите его выраженным в процентах именно в виде коэффициента вариации, а не стандартного отклонения. При этом на момент написания статьи основным источником данных по биологической вариации является сайт European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine.

Пара примеров для наглядности

Пример 1

Допустим, пациенту с анемией и гемоглобином 61 г/л была назначена терапия, соответствующая его диагнозу.

Через какое-то время он вновь сдает общий анализ крови и получает результат гемоглобина 66 г/л. Каким образом можно интерпретировать данный результат? Помогает назначенное пациенту лечение, или это просто случайные изменения показателя в рамках биологической вариации и аналитической погрешности измерения?

Интуитивно ответить на данный вопрос не так-то и просто. И вот здесь как раз-таки у нас и появляется прямое показание для использования коэффициента критической разницы.

Для начала давайте рассчитаем значения общей вариации данного показателя.

Допустим, что достигнутый коэффициент аналитической вариации для гемоглобина у нас 1%.

На основании литературных данных мы нашли, что коэффициент внутрииндивидуальной биологической вариации для гемоглобина составляет 2.7%.

Подставляем все эти числа в формулу и вычисляем критическое значение изменения гемоглобина.

Δ' = 2.77 \times \sqrt{1^{2} + {2.7}^{2}} = 8

Следовательно, для того, чтобы считать изменение содержания гемоглобина значимым он должен изменится не менее чем на 8 процентов от исходного значения.

Теперь рассчитаем на сколько фактически изменилось содержание гемоглобина у данного пациента.

Δ = \frac{| 66 - 61 |}{61} = 8.2

Как видно, фактическое изменение содержания гемоглобина составляет 8.2%, что больше критического значения. Следовательно, мы можем обоснованно предположить, что у пациента наблюдается положительная динамики по данному показателю, а так же сделать вывод, что диагноз поставлен верно и помогает назначенное лечение.

Свернуть

Пример 2

Допустим, что пациент с томбоцитозом (количество тромбоцитов при первичном анализе 413×10⁹/л) повторно сдает общий анализ крови и получает результат по тромбоцитам 325×10⁹/л. Можно ли считать, что содержание тромбоцитов у него значимо уменьшилось?

Проведем все те же вычисления, что и в предыдущем примере и рассчитаем коэффициент критической разницы.

Достигнутый коэффициент аналитической вариации по данным внутрилабораторного контроля качества 4%.

Коэффициент внутрииндивидуальной биологической вариации, взятый на сайте Вестгарда — 9.1%.

Критическое значение изменения для тромбоцитов составляет:

Δ' = 2.77 \times \sqrt{4^{2} + {9.1}^{2}} = 28

При этом фактическое изменение содержания тромбоцитов составило:

Δ = \frac{| 431 - 325 |}{431} = 25

И получается, что фактическое изменение не достигло критического значения и статистически обоснованный вывод о изменении содержания тромбоцитов мы сделать не можем.

Свернуть

На данном этапе стоит сразу обратить внимание, как сильно зависит коэффициент критической разницы, а следовательно и выводы о состоянии здоровья пациента, сделанные на его основании, от вариации конкретного признака.

Продвинутое использование

Все то, что было перечислено выше, является простейшим вариантом использования коэффициента критической разницы. Этого уже абсолютно достаточно чтобы начать им пользоваться. Но, естественно, как и везде можно ~~залезть в дебри~~ использовать данный инструмент более тонко и осознанно.

Для того, чтобы разобраться как же это все устроено и работает, нужно для начала представить уже приведенную ранее простейшую формулу коэффициента критической разницы в развернутом виде.

2.77 \times SD = 1.96 \times \sqrt{2} \times \sqrt{{SD}_{a}^{2} + {SD}_{b}^{2}}

Величина

SD = \sqrt{{SD}_{a}^{2} + {SD}_{b}^{2}}

— это общее стандартное отклонение, и тут ничего не поменялось. Аналитическое отклонение мы берем из внутреннего контроля качества, биологическое из внешних источников.

А вот с коэффициентом 2.77 дело обстоит немного сложнее, и для того, чтобы разобраться из чего он состоит и как работает нужно показать, как именно выводится формула коэффициента критической разницы.

Для начала определимся с исходными посылками.

Введем понятие случайной величины которую мы будем исследовать. Это будет разность двух измерений показателя у одного и того же пациента. Поскольку каждое конкретное измерение рассматривается как случайная величина, то и их разность так же будет величиной случайной X=X₁-X₂
Поскольку каждое из измерений имеет нормальное распределение (по крайней мере мы это предполагаем), то и разность этих двух величин распределена по нормальному закону.
Далее мы выдвигаем основную статистическую гипотезу о равенстве двух этих величин (X₁ и X₂). Действительно, если в состоянии здоровья пациента ничего не изменилось, то математическое ожидание X₁ должно равняться математическому ожиданию X₂, а математическое ожидание их разности должно равнятся нулю M(X₁ и X₂)=0. Естественно мы на практике не будем наблюдать равенство нулю разности двух измерений, но за счет того, что эта величина будет постоянно получаться с разными знаками — то есть второе измерение будет получаться то больше, то меньше первого — таким образом среднее значение разности двух измерений будет стремится к нулю.
Ну и последнее предположение будет заключаться в том, что оба измерения проводятся с одним и тем же коэффициентом вариации. Оно обосновывается тем, что биологические вариации равны в силу того, что это один и тот же показатель, а о равенстве аналитических вариаций лаборатория позаботилась отдельно. (На практике это означает, что лаборатория проводит измерения пациентов в одних и тех же аналитических условиях: одним методом, на одном приборе и т.д.)

Тогда при соблюдении всех вышеперечисленных предположений и истинности нулевой гипотезы (о равенстве X₁ и X₂, а следовательно, что в состоянии здоровья пациента ничего не изменилось) 95% всех наблюдаемых значений величины X (то есть разности двух измерений) должны попадать в диапазон

0 \pm 2.77 \times SD

Так происходит, потому что в общем для стандартно распределенной случайной величины 95% всех ее результатов укладываются в диапазон

x̄ \pm 1.96 \times SD

Где 1.96 — это квантиль 95%-го доверительного интервала для стандартного нормального распределения. И поскольку мы уже обсудили, что среднее значение нашей величины равно нулю, а дисперсия разности двух случайных величин равна сумме их дисперсий, то можно переписать это уравнение следующим образом

0 \pm 1.96 \times \sqrt{({SD}_{a}^{2} + {SD}_{b}^{2}) + ({SD}_{a}^{2} + {SD}_{b}^{2})}

Поскольку у нас под корнем сумма дух одинаковых величин, то

0 \pm 1.96 \times \sqrt{2 \times ({SD}_{a}^{2} + {SD}_{b}^{2})}

Путем нехитрых алгебраических преобразований получаем

0 \pm 1.96 \times \sqrt{2} \times \sqrt{{SD}_{a}^{2} + {SD}_{b}^{2}}

Вычисляем квадратный корень из двух, что приблизительно равно 1.41, умножаем на квантиль нормального распределения, а так же заменяем значение под корнем на общее стандартное отклонение, и в итоге получаем наше искомое уравнение

0 \pm 2.77 \times SD

Зная это можно подходить к использованию коэффициента критической разницы более осознанно.

Например, можно использовать другие квантили распределения взамен того, что дается по умолчанию. Можно вместо 95%-го доверительного интервала взять любой другой. Или, что используется гораздо чаще, можно взять вместо двухстороннего доверительного интервала односторонний. Поскольку в подавляющем большинстве случаев при использовании коэффициента критической разницы нужно узнать не просто изменился ли результат или нет. Как правило, уже изначально подразумевается какая-то конкретная динамика, и нужно проверить что результат либо нарастает, либо убывает. Тогда, если взять квантиль нормального распределения для того же 95%-го доверительного интервала, но уже для односторонней области, который составляет 1.65, формула примет вид

Δ \geq 2.3 \times SD

Как можно видеть, при использовании односторонней критической области, даже при том же самом доверительном интервале, значение критерия получается жестче, а принятие решения о значимости динамики изменения наступает быстрее, чем при использовании одностороннего критерия.

Зная это вы в принципе можете модифицировать данную формулу под любые свои конкретные задачи, в том числе и ввести ее в какое-либо программное обеспечение, например, лабораторную информационную систему.

Пара слов об интерпретации

Теперь нужно обговорить, пожалуй, самый тонкий момент всей этой темы. А именно, как нужно правильно интерпретировать результаты вычисления коэффициента критической разницы. Дело в том, что при использовании любых статистических методов мы всегда получаем результаты в терминах вероятности, а это контринтуитивная область человеческих знаний.

Во-первых, нужно всегда помнить, что получая результат в виде вероятности мы никогда не получаем точного ответа в формате "да" или "нет", а лишь какую-то (пусть и достаточно большую) вероятность того или иного варианта.

Во-вторых, при установке того или иного доверительного интервала мы уже сами, изначально задаем тот или иной уровень ошибки первого рода. Например, использование коэффициента критической разницы в его простейшем виде, приведенном в первой главе, предполагает квантиль для 95%-го доверительного интервала, а это значит, что уже изначально была задана вероятность 5%-го ложного срабатывания нашего критерия. У каждого 20-го пациента, из тех у кого на самом деле нет никакой динамики, при повторном измерении одного и того же теста алгоритм будет ложно сигнализировать о наличии значимых сдвигов в состоянии здоровья.

В-третьих, на всякий случай нужно держать в голове, что все выкладки в данном методе делались исходя из некоторых, перечисленных выше, базовых предположений, например, о равенстве дисперсий и средних при двух измерениях или о нормальном законе распределения случайной величины. Естественно, что если какое-либо из данных предположений не соблюдается, использовать данный метод нельзя, а результаты его применения могут ввести в заблуждение относительно динамики какого-либо лабораторного показателя.

Ну и в-четвертых, сам метод проверки статистических гипотез устроен таким образом, что вывод об отклонении нулевой гипотезы о равенстве должен делаться более категорично, чем ее принятие. Это означает, что если мы видим, что разность результатов превышает критическое значение, мы в большей степени можем быть уверены, что динамика есть, чем в том случае, если разность не превышает критического значения в том, что динамики нет. Изменение состояния здоровья пациента всегда может быть, но это совершенно не означает, что мы можем уловить это изменения на данном уровне развития систем для диагностики. Поэтому всегда, когда разность двух измерений не достигла критической грамотная интерпретация данного результата звучит как "нет оснований предполагать наличие динамики", а не как "есть основания предполагать отсутствие динамики".

04.05.2025